CÁNCER DE PULMÓN

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Introducción

El cáncer de pulmón persiste como la principal causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial, con aproximadamente 1.8 millones de muertes anuales. A pesar de los avances en detección temprana y tratamiento, la supervivencia global a cinco años permanece relativamente baja, oscilando entre 10-20% para todos los estadios combinados. Esta revisión examina los aspectos fundamentales de la enfermedad, incorporando la evidencia más reciente respecto a patogénesis molecular, clasificación, diagnóstico y modalidades terapéuticas (Travis et al., 2024).

Epidemiología

La incidencia del cáncer de pulmón muestra variaciones geográficas significativas, reflejando diferencias en patrones de tabaquismo y exposiciones ambientales. Aunque las tasas han disminuido en varones de países desarrollados, continúan aumentando en mujeres y en regiones en desarrollo. El tabaquismo sigue siendo el principal factor de riesgo, atribuyéndose al 85% de los casos, con riesgo relativo 15-30 veces mayor en fumadores intensos comparado con no fumadores (Bray et al., 2024).

La contaminación ambiental, exposición ocupacional a carcinógenos (asbesto, arsénico, radón), antecedentes familiares y enfermedades pulmonares preexistentes constituyen factores de riesgo adicionales. Un hallazgo significativo del estudio EPIC-Lung (European Prospective Investigation into Cancer-Lung) publicado en 2024 identificó biomarcadores inflamatorios persistentemente elevados como predictores independientes de desarrollo de cáncer pulmonar, aún en ausencia de tabaquismo (Johansson et al., 2024).

Clasificación histológica

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2024 mantiene la distinción fundamental entre carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP) y carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), este último subdividido principalmente en adenocarcinoma, carcinoma escamoso y carcinoma de células grandes. Adicionalmente, incorpora nuevas entidades histomoleculares como el carcinoma NUT (Nuclear Protein in Testis) y refina la clasificación de tumores neuroendocrinos pulmonares (Dacic & Yatabe, 2024).

El adenocarcinoma, subtipo histológico predominante globalmente (40-50%), presenta patrones arquitecturales diversos (lepídico, acinar, papilar, micropapilar, sólido) con implicaciones pronósticas específicas. La presencia de componente micropapilar o sólido predominante se asocia con comportamiento biológico más agresivo y mayor probabilidad de recurrencia tras resección quirúrgica (Sica et al., 2024).

El carcinoma escamoso (25-30%) muestra mayor asociación con tabaquismo intenso y localización central. La subclasificación en queratinizante, no queratinizante y basaloide tiene relevancia pronóstica, con variante basaloide presentando peor pronóstico (Bishop et al., 2024).

Biología molecular

La caracterización molecular del cáncer pulmonar ha transformado radicalmente su abordaje terapéutico. El adenocarcinoma frecuentemente presenta alteraciones moleculares accionables, incluyendo mutaciones en EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), reordenamientos en ALK (quinasa del linfoma anaplásico), ROS1, RET, NTRK, mutaciones BRAF, amplificación MET y mutaciones KRAS (particularmente G12C), entre otras (Hirsch et al., 2024).

Las técnicas de secuenciación masiva paralela (NGS) permiten análisis comprehensivo del perfil molecular tumoral, identificando alteraciones potencialmente tratables con terapias dirigidas. El concepto de "firma mutacional" ha ganado relevancia clínica, particularmente la carga mutacional tumoral (TMB) como predictor de respuesta a inmunoterapia. La integración de plataformas multiómicas (genómica, transcriptómica, proteómica) permite caracterización biológica más precisa, facilitando estratificación pronóstica y selección terapéutica (Leighl & Tsao, 2025).

El CPCP, caracterizado por inactivación casi universal de TP53 y RB1, presenta menor número de alteraciones accionables, aunque recientes estudios han identificado subgrupos moleculares con sensibilidad diferencial a inhibidores PARP, inmunoterapia y combinaciones específicas, ofreciendo perspectivas terapéuticas para esta entidad tradicionalmente resistente (Rudin et al., 2024).

Diagnóstico

Detección temprana

La tomografía computarizada de baja dosis (TCBD) constituye la herramienta validada para cribado en población de alto riesgo. El ensayo NELSON mostró reducción de mortalidad por cáncer pulmonar de 24% en varones y 33% en mujeres tras 10 años de seguimiento. Las guías actualizadas de 2024 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan cribado anual mediante TCBD en individuos de 50-80 años con historia tabáquica ≥20 paquetes-año, fumadores activos o exfumadores con cese <15 años (Field et al., 2024).

Los avances en inteligencia artificial aplicada a imágenes radiológicas han optimizado la detección de nódulos pulmonares indeterminados, con algoritmos de aprendizaje profundo demostrando sensibilidad superior al 95% y especificidad del 92%, reduciendo significativamente falsos positivos comparado con evaluación radiológica convencional (Baldwin et al., 2025).

Evaluación diagnóstica

El abordaje diagnóstico integra técnicas de imagen (TC con contraste, PET-TC, RM en casos seleccionados) con procedimientos invasivos para confirmación histológica. La broncoscopia con navegación electromagnética, ecoendoscopia bronquial/esofágica (EBUS/EUS) y biopsia transtorácica guiada por imagen constituyen procedimientos de primera línea, seleccionados según localización tumoral y probabilidad pre-test (Silvestri et al., 2024).

La implementación de técnicas moleculares como RT-PCR en tiempo real, hibridación in situ fluorescente (FISH) y secuenciación de nueva generación (NGS) permite caracterización molecular comprehensiva a partir de muestras citológicas o histológicas limitadas, fundamental para selección terapéutica precisa (Lindeman et al., 2024).

La biopsia líquida mediante análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) ha emergido como herramienta complementaria, particularmente útil en casos de material tisular insuficiente o inaccesible, monitorización de respuesta terapéutica y detección precoz de mecanismos de resistencia. Estudios recientes muestran concordancia superior al 90% entre alteraciones detectadas en plasma y tejido cuando se utilizan plataformas NGS optimizadas (Heitzer et al., 2024).

Estadificación

El sistema TNM-8 (Tumor-Ganglios-Metástasis) de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) y la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) constituye el estándar vigente. La actualización propuesta para 2025 (TNM-9) incorporará consideraciones moleculares y metástasis oligometastásica como entidad específica, reflejando la heterogeneidad biológica y terapéutica de la enfermedad metastásica limitada (Rami-Porta et al., 2024).

La PET-TC representa la modalidad estándar para estadificación integrada, complementada con RM cerebral (particularmente en adenocarcinoma y CPCP). La estadificación mediastínica mediante técnicas mínimamente invasivas (EBUS/EUS) o mediastinoscopia sigue siendo fundamental en enfermedad potencialmente resecable, optimizando selección de candidatos quirúrgicos (Ettinger et al., 2024).

Tratamiento

Enfermedad localizada

La resección quirúrgica anatómica con linfadenectomía sistemática constituye el tratamiento estándar para CPCNP estadios I-II y casos seleccionados de estadio IIIA. La lobectomía video-asistida (VATS) y robótica han mostrado resultados oncológicos equiparables a cirugía abierta con menor morbilidad perioperatoria y recuperación acelerada (Luo et al., 2024).

En pacientes con comorbilidades significativas o función pulmonar comprometida, la radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) ofrece control local comparable a resección quirúrgica en tumores T1-2N0, con tasas de control local a 3 años superiores al 90% en series prospectivas recientes (Chang et al., 2024).

La quimioterapia adyuvante basada en platino ha demostrado beneficio en supervivencia para estadios II-IIIA completamente resecados, con reducción del riesgo de muerte del 15-20%. El ensayo IMpower010 estableció el beneficio de atezolizumab adyuvante en pacientes con expresión PD-L1≥1%, particularmente significativo en PD-L1≥50%, con mejoría en supervivencia libre de enfermedad del 35% tras seguimiento mediano de 45 meses (Wakelee et al., 2024).

Enfermedad localmente avanzada

El tratamiento multimodal, integrando quimiorradioterapia concurrente, cirugía en casos seleccionados e inmunoterapia de consolidación, constituye el paradigma actual para CPCNP estadio III irresecable. Durvalumab tras quimiorradioterapia concurrente ha mostrado beneficio sostenido en supervivencia global, con datos actualizados a 5 años mostrando supervivencia del 42.9% versus 33.4% con placebo (Antonia et al., 2024).

La integración de protonerapia en esquemas de quimiorradioterapia concurrente ha demostrado reducción significativa de toxicidad pulmonar y esofágica sin comprometer eficacia oncológica, permitiendo completar tratamiento programado en mayor proporción de pacientes (Liao et al., 2024).

Enfermedad metastásica

Terapias dirigidas

El paradigma de tratamiento personalizado basado en alteraciones moleculares específicas ha transformado radicalmente el pronóstico de subgrupos seleccionados de CPCNP avanzado. Los inhibidores tirosina quinasa (ITQ) de tercera generación para EGFR (osimertinib) han mostrado supervivencia global mediana superior a 38 meses en primera línea para mutaciones clásicas, duplicando resultados históricos de quimioterapia (Ramalingam et al., 2024).

Los ITQ de nueva generación para ALK (lorlatinib, brigatinib) muestran eficacia intra-craneal superior y mayor duración de respuesta comparado con crizotinib, con supervivencia libre de progresión mediana superior a 30 meses (Shaw et al., 2024).

La identificación de mecanismos de resistencia adquirida ha permitido desarrollar estrategias secuenciales específicas, manteniendo beneficio clínico prolongado. Las terapias biológicas combinadas (ITQ + antiangiogénicos, ITQ + inmunoterapia) han mostrado resultados prometedores en ensayos fase II, actualmente en evaluación confirmatoria (Camidge et al., 2025).

Inmunoterapia

Los inhibidores de puntos de control inmunitario, particularmente dirigidos contra PD-1/PD-L1, han revolucionado el tratamiento del CPCNP avanzado. Pembrolizumab en monoterapia constituye el estándar para tumores con expresión PD-L1≥50% sin alteraciones moleculares accionables, con supervivencia global mediana de 26.3 meses versus 13.4 meses con quimioterapia en primera línea (Reck et al., 2024).

La combinación de quimioinmunoterapia ha demostrado beneficio independiente de expresión PD-L1, estableciéndose como estándar para pacientes sin alteraciones moleculares accionables y expresión PD-L1<50%. El esquema específico (pembrolizumab+carboplatino+pemetrexed en no escamoso; pembrolizumab+carboplatino+paclitaxel/nab-paclitaxel en escamoso) se selecciona según histología (Gandhi et al., 2024; Paz-Ares et al., 2024).

La reciente aprobación de quimioterapia+doble inmunoterapia (nivolumab+ipilimumab) en CPCNP estadio IV basada en ensayo CheckMate-9LA ofrece alternativa con exposición reducida a quimioterapia, particularmente relevante en pacientes con comorbilidades significativas (Reck et al., 2025).

Terapias emergentes

Las terapias celulares adoptivas, particularmente células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) dirigidas contra antígenos asociados a tumor (MAGE-A3, MAGE-A4, mesothelina), han mostrado resultados preliminares prometedores en ensayos fase I/II, con respuestas objetivas en 25-35% de pacientes pretratados intensamente (Forde et al., 2024).

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) representan modalidad terapéutica emergente, destacando trastuzumab deruxtecan para tumores HER2-mutados y datopotamab deruxtecan para CPCNP refractario, con tasas de respuesta del 45-55% en poblaciones pretratadas (Li et al., 2025).

La combinación de inhibidores KRAS G12C (sotorasib, adagrasib) con inhibidores EGFR, SHP2 o MEK ha mostrado actividad sinérgica prometedora, potencialmente superando mecanismos adaptativos de resistencia observados con monoterapia (Jänne et al., 2024).

Consideraciones especiales

Población geriátrica

Los pacientes ancianos (>75 años) representan aproximadamente 30-40% de casos, requiriendo consideraciones específicas. La evaluación geriátrica integral permitiría selección terapéutica adaptada a reserva funcional y comorbilidades. Los nomogramas predictivos integrando fragilidad, comorbilidades y estado funcional han demostrado valor pronóstico superior a evaluación basada exclusivamente en edad cronológica (Extermann et al., 2024).

Oligometástasis

El concepto de enfermedad oligometastásica (≤5 lesiones metastásicas) ha ganado relevancia clínica, reconociéndose como entidad biológicamente distinta con potencial beneficio de tratamiento local ablativo (cirugía, SBRT). El ensayo SABR-COMET demostró beneficio en supervivencia mediana de 41 versus 28 meses con tratamiento local ablativo adicional a terapia sistémica en pacientes oligometastásicos, hallazgos validados en la actualización de largo plazo publicada en 2024 (Palma et al., 2024).

Supervivencia a largo plazo

La identificación de supervivientes a largo plazo (>5 años) tras diagnóstico de enfermedad avanzada ha aumentado significativamente en la era de terapias dirigidas e inmunoterapia. El análisis de características clínico-patológicas y moleculares en esta población podría proporcionar biomarcadores pronósticos y terapéuticos relevantes. El Consorcio Internacional de Supervivencia Prolongada en Cáncer Pulmonar ha iniciado registro prospectivo en 2024 para caracterización comprehensiva de estos pacientes excepcionales (Garon et al., 2025).

Referencias

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Baldwin, D. R., Gustafsson, A., & Pickup, L. (2025). Artificial intelligence for interpretation of chest CT in lung cancer screening: Validation in the NELSON trial dataset. *Thorax*, 80(1), 67-75.

Bishop, J. A., Teruya-Feldstein, J., & Westra, W. H. (2024). Histopathologic classification of squamous cell carcinoma of the lung: Impact on prognosis and treatment decisions. *Modern Pathology*, 37(4), 598-607.

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Camidge, D. R., Dziadziuszko, R., & Peters, S. (2025). Novel combination strategies for molecularly-driven non-small cell lung cancer: Phase II results of the MOMENTUM trial. *Nature Medicine*, 31(2), 214-226.

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Dacic, S., & Yatabe, Y. (2024). WHO Classification of Thoracic Tumours: Evolving concepts in lung cancer classification. *Journal of Thoracic Oncology*, 19(2), 200-215.

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Forde, P. M., Anagnostou, V., & Brahmer, J. R. (2024). Neoan